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Le roi Pierre IV d'Aragon fonde une première université à Perpignan en 1349, alors nommée Estudi Major et située rue Petite la Monnaie3 et une autre qui prolongeait la rue Derroja4. Il s'agit de la seconde université crée dans la principauté de Catalogne et la couronne d'Aragon, après Lérida, fondée en 1300. La ville de Perpignan est la capitale du royaume de Majorque jusqu'en 1344, date à laquelle la région est rattachée à la couronne d'Aragon. La création de l'université peut donc être interprétée comme une compensation de la perte d'importance de la ville. L'université de Perpignan, alors une des vingt-cinq universités du monde[réf. nécessaire], enseigne la médecine, le droit, la théologie et les arts à plus de 400 étudiants avec une aire de recrutement essentiellement catalane. Cette université n'arrive jamais à s'imposer dans la région, concurrencée par les universités de Toulouse, de Montpellier et de Lérida, plus anciennes et plus prestigieuses.

Malgré sa relative discrétion, l'université continue de fonctionner tout au long du Moyen Âge et de l'époque moderne. Le rattachement de Perpignan au royaume de France par le traité des Pyrénées en 1659 affecte son recrutement en le limitant au Roussillon.